血液病侵袭性真菌病诊断驱动治疗策略

侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）是血液系统恶性肿瘤患者常见的感染并发症。国内及欧美流行病学研究均显示随着标准和大剂量化疗、造血干细胞移植的进展，血液病患者 IFD 的发病率总体呈上升趋势。

国内的前瞻性、多中心流行病学研究显示，接受化疗的血液系统恶性肿瘤患者中 IFD 总体发生率为 2.1%；接受造血干细胞移植的患者中，同胞相合移植及单倍体相合移植患者 IFD 累积发生率分别为 3. 8% 和 7.1%。

IFD 的临床症状和体征缺乏特异性，确诊 IFD 依赖活组织病理检查和 / 或无菌部位培养真菌学标准，因此明确诊断存在困难，而 IFD 往往伴随较高的病死率，因此 IFD 的诊断和治疗一直是困扰临床血液病工作者的难点之一。

近 20 年来，国内外学者在 IFD 领域进行了深入的临床研究，并先后制定了多种临床共识和诊疗指南，包括欧洲癌症研究和治疗组织（ EORTC）侵袭性真菌感染协作组、美国真菌病研究组（MSG）、美国感染性疾病学会（IDSA）、欧洲白血病抗感染委员会（ECIL）等组织制定的共识 / 指南。

中国侵袭性真菌感染工作组参照国际指南经验，结合国内流行病学和临床治疗研究结果也制定了我国侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则。综合目前的指南，IFD 的治疗分为预防性治疗、经验治疗、抢先或诊断驱动治疗及目标治疗。

其中预防性治疗、经验治疗和目标治疗定义明确，预防性治疗针对无感染但具有 IFD 高危因素的患者群体，经验性治疗针对粒细胞缺乏（后文简称粒缺）伴发热且适当的广谱抗菌药物治疗无效的病例，目标治疗针对确诊或临床诊断的 IFD 病例（表 1）。抢先治疗和诊断驱动治疗在针对人群、适应证、疗效评价和药物选择等多方面仍存在较多的争议，现就此问题进行阐述。

一、抢先治疗和相关临床研究

抢先治疗的目标是使粒缺患者在 IFD 早期即得到较强针对性的抗真菌治疗，降低不必要的仅基于粒缺伴发热即启动的经验性抗真菌治疗，减少药物相关毒副作用，降低费用以及无选择性经验性治疗可能造成的耐药现象。

但抢先治疗尚缺乏明确的定义，不同的临床研究启动治疗的标准不一致，多数包括存在宿主高危因素、影像学（高分辨胸部 CT）阳性、实验室真菌标志物阳性 [如血清半乳甘露聚糖抗原检测（GM 试验）]，也包括持续发热伴有特殊临床表现（如肺部感染等），在实际操作中较难把握。

Maertens 等 2005 年首次发表了关于抢先治疗的研究报告。该项非对照性的临床研究入选 136 例高危粒缺患者，每日行 GM 试验，定期行胸部 CT 检查，必要时行肺泡灌洗寻找病原体。启动抗真菌治疗的标准为：粒缺伴发热；同时，连续 2 次 GM 试验 >0.5 或真菌镜检或培养阳性且 CT 提示侵袭性真菌感染可能。

结果显示，117 例次持续或复发粒缺发热患者中，抗真菌药物使用率为 7.7%，与预期行经验性抗真菌治疗比较，药物使用率降低 35%。此外，在 19 例无发热的粒缺患者中，10 例诊断为侵袭性曲霉菌病（占总体的 7%），如果仅以粒缺伴发热启动经验性治疗则可能遗漏这部分患者。

2009 年 Cordonnier 等进行的一项前瞻性对照研究比较了抢先治疗和经验性治疗策略的结果。293 例接受化疗或自体造血干细胞移植的血液恶性疾病患者随机入组，预期粒缺持续时间 >10 d，既往无明确 IFD 病史。

研究中启动经验性治疗的条件为广谱抗菌药物治疗下持续粒缺伴发热 4d 以上；启动抢先治疗的条件除持续粒缺伴发热外，还包括多种临床、影像学和实验室标准，如存在临床和影像学证实的肺炎或鼻窦炎，出现休克症状，皮肤病灶提示真菌感染，不明原因的中枢神经系统症状，腹膜炎，肝脏或脾脏脓肿，严重腹泻，每周 2 次监测 GM 试验呈阳性。

试验终点定义为粒缺恢复后 14 d 的总生存（OS）率。结果显示，经验性治疗组 OS 率为 97. 3%，而抢先治疗组为 95. 1%，差异无统计学意义。但抢先治疗组的 IFD 发生率明显高于经验性治疗组（9.1% 比 2. 7%，P<0.02），而 IFD 相关病死率的差异则无统计学意义（2. 1% 比 0.0，P=0.11）。

尽管抢先治疗可减少接受抗真菌治疗的例数，缩短抗真菌药物使用时间，但进一步亚组分析提示抢先治疗模式对于粒缺时间 <10d 和巩固治疗的患者更为安全，不仅可降低抗真菌药物的使用，而且与经验性治疗相比 IFD 发生率的差异无统计学意义；而对于粒缺持续时间较长（>15 d），特别是急性白血病诱导治疗阶段具有较高 IFD 风险的患者，经验治疗策略则可以更显著降低确诊和临床诊断 IFD 的发生，具有更好的保护性治疗结果。

除了常用的 GM 试验和 CT 影像学检查，近期也有关于 PCR 方法用于 IFD 治疗的研究报道。在 Hebart 等进行的随机对照研究中，抢先治疗组采用每周 2 次监测血液全真菌 PCR，当连续 2 次 PCR 结果阳性或者 1 次 PCR 阳性且伴有 IFD 相关的临床症状，则予以脂质体两性霉素 B 治疗；而经验性抗真菌治疗组则是在持续发热或再次发热时进行抗真菌治疗。

入选的 409 例异基因造血干细胞移植患者中，基于 PCR 检测手段的抢先治疗抗真菌药物使用率明显高于常规经验性治疗（45% 比 30%）。而 PCR 检测结合临床症状启动抢先抗真菌治疗的患者最终确诊 IFD 的发生率为 4%，与经验治疗比较并无明显降低。与经验性治疗相比，虽然基于 PCR 的抢先治疗的 IFD 相关病死率在移植后第 30 天有下降趋势（0. 5% 比 2.4%），但第 100 天的病死率两者却无明显差异。

综合目前国外的临床研究，虽然多数均提示抢先治疗相较经验性治疗模式可减少抗真菌药物使用，但不同研究中抢先治疗的定义和标准（包括实验室、影像学、临床标准）并不完全相同（表 2），因此有待于进一步规范和明确。

二、诊断驱动治疗的定义

2013 年我国发布的血液病 / 恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第四次修订版），结合国内外临床研究进展和国内临床实践对诊断驱动治疗进行了较为明确的定义。

即指当患者出现广谱抗菌药物治疗无效的持续粒缺伴发热，同时伴有 IFD 的微生物学标志，包括 GM 试验、(1，3)-β-D 葡聚糖检测（G 试验）、非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性，或影像学标志（如肺部 CT 出现 IFD 相关改变等），但无法达到确诊或临床诊断级别时给予的抗真菌治疗。

指南同时对诊断驱动治疗的适用人群也提出指导性意见，指出对于具有 IFD 高危因素患者，经验性抗真菌治疗能更好地降低确诊和临床诊断 IFD 的发生，而诊断驱动治疗更适合 IFD 风险较低的患者。

我国指南提出的诊断驱动治疗概念与国际上已发表文献提出的“抢先治疗”存在一定的异同点。相同点包括在治疗策略的定义和目标保持一致，即与以单纯发热作起始标志的经验性治疗相区别，强调基于实验室诊断或影像学诊断异常，有提示 IFD 可能依据时启动抗真菌治疗。

使患者能尽早接受抗真菌治疗，以保证疗效，又能够减少经验性抗真菌治疗存在的过度应用问题。而在启动诊断驱动治疗标准上与抢先治疗相比有所调整，更简单明确，可操作性强：（1）以 CT 影像学和实验室 G/GM 试验为主要依据，PCR 方法未纳入作为关键依据，其主要考虑在于国内尚缺乏标准化的 PCR 检测方法和试剂盒，既往文献报道尚缺乏有力的循证医学支持；（2）诊断驱动治疗标准中未纳入临床指标，如感染性休克、腹膜炎、肝脏或脾脏脓肿等，而是通过对适用人群的推荐，解决了容易产生困惑的临床标准。

由于国外研究中定义的临床标准多提示患者病情危重（感染性休克）、IFD 常见部位感染（肺炎和鼻窦炎）或其他 IFD 高危因素（严重的黏膜炎、腹泻、腹膜炎等），达到此类临床标准者均可归类于具有 IFD 高危因素，推荐经验性抗真菌治疗，这样既符合临床实践，也在启动临床操作标准上不引起歧义。

三、诊断驱动治疗的疗程和药物选择

目前尚缺乏完全基于诊断驱动治疗策略的抗真菌药物随机对照研究。由于经验性治疗和诊断驱动治疗均缺乏明确的真菌病原学和药敏试验依据，存在经验性的主观推断因素，分别可以被看作发热驱动的经验性治疗和实验室 / 影像学诊断依据驱动的经验性治疗，故此诊断驱动治疗的药物选择目前可以与经验治疗基本相同，推荐的药物包括伊曲康唑、伏立康唑、两性霉素 B 及其脂质体、卡泊芬净、米卡芬净。

诊断驱动治疗的疗程目前也不明确，一般认为应根据所获得的 IFD 实验室和影像学证据并结合临床综合判断。其疗效判断标准至少应包括临床指标如体温降至正常、粒缺恢复正常且临床状况稳定，IFD 的实验室和 / 或影像学指标转阴或恢复正常。

四、存在的问题和今后研究方向

综上所述，诊断驱动治疗与经验性治疗比较具有针对性更强、可降低过度医疗的优势，但已有的临床研究同样存在一些问题：（1）各项临床研究采用的 IFD 诊断标准存在差异，主要原因在于 2002 年和 2008 年版本 EORTC/MSC 指南对 IFD 的诊疗标准有重要修订；（2）各项临床研究缺乏明确统一的抢先治疗或诊断驱动治疗的启动标准；（3）各项临床研究存在干扰或影响因素如患者人群、高危因素的定义、粒缺持续时间、真菌流行病学分布、病房环境及防护措施、研究设计及持续时间。

因此国际权威的 ECIL 指南提出，鉴于现有的循证医学证据不足，临床开展抢先治疗 / 诊断驱动治疗必须慎重，并且建议和鼓励开展更多的设计良好的前瞻性随机对照临床研究，以规范抢先治疗 / 诊断驱动治疗的启动标准，统一实验室及影像学诊断标准，同时诊断驱动治疗研究也需要注意平衡抗真菌治疗的药物和实验室诊断手段的费用，以降低总体治疗费用。

本文摘自《中华内科杂志》2015 年 3 月第 54 卷第 3 期