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Lancet综述:外周T细胞淋巴瘤的治疗

2015-04-10 03:29
来源:医脉通    作者:

与B细胞淋巴瘤相比,经常规CHOP(环磷酰胺,阿霉素,长春新碱和强的松)疗法或CHOP类似疗法治疗后,外周T细胞淋巴瘤(一种肿瘤异质组)患者的治疗预后仍然较差。即使是国际预后指标鉴定的低危疾病患者,5年总生存率也很少超过40-50%.目前并不存在治疗这种疾病的公认一线疗法。
  根据罗咪酯肽(一种强有力的I类组氨酸脱乙酰酶抑制剂)作为单药治疗复发或难治外周T细胞淋巴瘤的疗效,JehanDupuis及其同事在一项1b/2期研究中评估了罗咪酯肽联合八个疗程标准CHOP化学疗法的可用性。这项研究纳入37名患者,其中26名患者接受八个疗程。严重的毒性导致6名患者治疗提前中止。尽管没有发生3-4级QTc延长,但是在首剂量罗咪酯肽联合CHOP之后发生了3例意料之外的急性心脏毒性。虽然如此并没有发生不良反应相关死亡。总体毒性,尤其是3-4级血小板减少症和3-4级嗜中性粒细胞减少症,罗咪酯肽联合CHOP的发生率高于CHOP单独使用,但是毒性可控。
  疗效方面,作者报道35名可评估的患者中有18(51%)名达到完全缓解(根据2007年PET缓解标准)。尽管数量较小,但是14名患有血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤的患者中有5(36%)名发生完全缓解,8名外周T细胞淋巴瘤的患者中有5(63%)名发生完全缓解。30个月的无进展生存率为41.0%(95% CI24.7-57.3),总生存率为70.7%(52.3-83.1)。基于这些结果和外周T细胞淋巴瘤未达到医疗需求,一项比较罗咪酯肽联合CHOP和CHOP单独使用的随机3期研究正在进行中。
  这一重要研究将提供这种疗法可行性和获益的切实证据。还会提供其缓解与其它主要疾病亚型是否不同的重要信息。作为对照,德国晚期非霍奇金淋巴瘤研究小组试验中接受CHOP或CHOP加依托泊苷治疗的主要亚型(血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤)患者3年的无事件生存率和总生存率分别为50.0%和67.5%,而外周T细胞淋巴瘤患者的无事件生存率和总生存率分别为41.1%和53.9%.
  除了罗咪酯肽,还出现了其它对外周T细胞淋巴瘤有效的药物:brentuximab vedotin(CD30靶向的抗体-药物共轭物),普拉曲沙和alisertib(一种极光激酶A抑制剂)。brentuximab vedotin和普拉曲沙正在进行一线随机试验研究,以蒽环霉素基础疗法作为支柱。
  然而,考虑到CHOP的轻微活性,这是否是检测这一联合疗法的理想支柱值得怀疑。一项大型国际回顾性分析表明氨茴环霉素的加入并不能使外周T细胞淋巴瘤患者获益。非蒽环霉素疗法联合一种新药比如吉西他滨是否是一种更加合适的化学疗法支柱呢?不幸的是,在前瞻性试验中,非蒽环霉素疗法显示出优于蒽环霉素疗法的疗效,一些疗法毒性较大。因此,尽管CHOP疗法不能让人满意,但却是一种合理检测新药疗效的化学疗法支柱。
  尽管外周T细胞淋巴瘤是一种异质类疾病,但是大多数试验持续纳入不同组织亚型的患者。因此,一个根本问题是一刀切的方法是否是正确的。近年来,我们对于疾病分子发病机理的理解已经大幅度改善。尽管目前的分类缺乏预后和治疗相关性,高效基因组研究帮助鉴定了生物学和外周T细胞淋巴瘤的预后亚组,并鉴定了疾病中的潜在可控遗传缺陷。一项最近的基因表达研究表明丰富的致瘤通路导致不同外周T细胞淋巴瘤实体瘤。
  这项研究表明患有血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤的患者可能从靶向NF-κB通路的药物中获益,而ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤患者可能从靶向PI3K/AKT通路的药物中获益。全外显子测序分析显示血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤和一些外周T细胞淋巴瘤亚型和滤泡辅助T细胞表面标记有相似的外遗传改变,这些改变集中于DNA甲基化异常中止的通路。这些改变包括TET2,DNMT3A和IDH2,IDH1抑制剂可能以其为靶点。
  外周T细胞淋巴瘤的当前分类可能在未来几年得到提升,为个体化疗法铺平道路。这一中心未来的临床试验将需要集中于靶向生物活性通路。虽然如此,靶向联合疗法的新疗法作为一线疗法是很困难的,而且考虑到这一亚型淋巴瘤相对罕见,需要国际合作进行研究。

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