胰岛素单药制剂和混合制剂临床治疗分享

编者按：单药制剂和混合制剂均为有效控糖手段，二者各有所长。胰岛素的混合制剂技术含量高，两种不同的针剂合二为一，既保持独立和稳定，互不干扰，又兼顾安全有效性和依从性。临床应用中，如何根据患者情况，平衡治疗的有效性、安全性，且追求更好的治疗体验？

一、新指南治疗路径中的胰岛素位置

《中国2型糖尿病防治指南》2020版1在有关2型糖尿病高血糖控制的策略和治疗路径中指出，T2DM是一种进展性疾病，随着病程的进展，血糖有逐渐升高的趋势，控制高血糖的治疗强度也应随之加强。

如单独使用二甲双胍治疗而血糖末达标,则应进行二联治疗。二联治疗的药物可根据患者病情特点选择。如患者HbA1c距离目标值较大则选择降糖作用较强的药物，如胰岛素或胰岛素促泌剂。部分患者在诊断时 HbA1c较高，可起始二联治疗。

二联治疗 3个月不达标的患者,应启动三联治疗。如三联治疗血糖仍不达标，则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗（基础胰岛素加餐时胰岛素或每日多次预混胰岛素）。一些患者在单药或二联治疗时甚至在诊断时即存在显著的高血糖症状乃至酮症，可直接给子短期强化胰岛素治疗，包括基础胰岛素加餐时胰岛素、每日多次预混胰岛素或胰岛素泵治疗。（图1）。

图1 2型糖尿病患者高血糖治疗的简易路径

可以看出，在血糖不达标的进阶治疗中，基础-餐时胰岛素和预混胰岛素可以互换，临床应用中，应根据患者特点进行合理选择。

二、单药制剂，比例自己搭配：基础-餐时（4针）

“基础胰岛素+餐时胰岛素”两类单药制剂联合，基础与餐时的比例各取所需，通过三餐前注射餐时胰岛素控制餐后血糖，睡前注射长效胰岛素控制基础血糖，更有效模拟生理性胰岛素分泌模式，减少血糖波动，安全平稳降糖。且可根据进食量或餐时血糖水平调整每一餐的胰岛素剂量，从而更为精细、灵活地达到控制目标2。

但基础-餐时方案复杂，注射次数多，便利性差。且要注射两种胰岛素，需要准备两支胰岛素笔，因而容易混淆，增加注射错误风险3。以上种种均影响其依从性，不利于患者长期坚持。由此也带来糖尿病相关医疗成本和治疗总成本显著增加。

医疗成本不仅仅是药品费用，主要由直接医疗成本、直接非医疗成本、间接成本和隐性成本构成。糖尿病管理相关医疗成本主要包括：药品价格、管理成本、并发症成本。

三、混合制剂：预混胰岛素（1-2-3针）

当前临床中常用的预混胰岛素主要为低比例预混胰岛素（70:30）和中比例预混胰岛素（50:50），其中70:30比例临床应用最为广泛。

如预混胰岛素类似物门冬胰岛素30，含有30%速效门冬胰岛素和70%中效精蛋白门冬胰岛素，是目前中国应用最为广泛的胰岛素剂型。通过同时提供基础和餐时胰岛素，较好模拟生理性胰岛素分泌模式，达到兼顾空腹和餐后血糖的目的。就治疗有效性和安全性而言，使用门冬胰岛素30和基础-餐时方案相比，HbA1c降幅相当，整体低血糖风险相似4。

依从性方面，预混胰岛素方案注射次数少于基础-餐时方案，且只使用一种胰岛素、一支注射笔，方案更简单，便利性更佳，更易于患者长期坚持，应用预混胰岛素的患者依从性明显高于基础-餐时方案，同时节约医疗成本。

一项电话问卷调查5，纳入433例以往未使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者，分别起始基础、基础-餐时及预混胰岛素治疗6个月，评估胰岛素治疗的依从性。起始胰岛素治疗6个月后，仅48%患者能够准确完成基础-餐时胰岛素多次注射，而预混胰岛素方案完成患者比例则高达81%；治疗12个月后，仅21%患者能够坚持基础-餐时胰岛素多次注射6。

基础-餐时胰岛素治疗方案者无法长期坚持的原因多与以下几个方面有关，包括注射方案复杂、不能操作两种不同胰岛素给药装置、碳水化合物计数困难、胰岛素剂量调整困难等7。

同时由于预混胰岛素方案只使用一种胰岛素注射装置，不易混淆，减少了人为差错的发生，避免了基础-餐时胰岛素遗漏注射及用药错误的风险，安全性更高。

同样在上述电话问卷调查中5，起始胰岛素治疗后，6个月内基础-餐时胰岛素更多患者遗漏注射，预混胰岛素较基础-餐时胰岛素则更少出现遗漏注射。（图2）

图2 不同胰岛素方案遗漏注射情况

另外一项随机、开放标签研究，纳入335例2型糖尿病患者，随机分为基础-餐时胰岛素组和预混胰岛素类似物组治疗24周，比较2种治疗方案的疗效和安全性，结果显示基础-餐时胰岛素组药物意外过量或用药错误的患者比例更高（7.6%），预混胰岛素类似物则无一例发生8。

作者分析指出：基础-餐时组出现更多的严重不良反应，主要为药物意外过量。餐时胰岛素的意外过量直接导致1例重度低血糖。药物过量或用药错误可能是由于基础和餐时胰岛素笔的相似外观导致。

由于预混胰岛素方案兼具有效性、安全性与方便性，改善治疗体验，相较基础-餐时方案，更易被患者接受。

四、临床中基础-餐时与预混胰岛素方案使用情况

临床中，基础-餐时胰岛素方案主要用于新诊断2型糖尿病患者院内强化治疗管理中，使用比例较低，覆盖人群较窄；预混胰岛素可用于2型糖尿病患者起始治疗，也可用于强化治疗，相较基础-餐时胰岛素方案，使用更为广泛。此两种方案在一定情况下也可互相转换。

预混胰岛素在2020版CDS指南1中仍占据重要地位，贯穿胰岛素治疗路径始终，为患者提供全程血糖管理。包括口服药控制不佳起始胰岛素治疗、基础胰岛素控制不佳优化胰岛素治疗、短期胰岛素强化治疗以及住院患者出院后的长期血糖管理。以上均可结合患者临床实际特点，为适合的患者选择预混胰岛素类似物治疗。（图3）。

图3 T2DM患者的胰岛素治疗路径及可满足的患者需求

A1chieve研究是迄今全球糖尿病领域关于胰岛素应用的最大规模观察性研究，在亚、非、南美和欧洲的28个国家、66726例T2DM病患者（包括中国130个中心的11020例患者）中，评估门冬胰岛素、门冬胰岛素30或地特胰岛素治疗24周后的疗效和安全性。本研究是对从基础-餐时方案转换为门冬胰岛素30方案患者的亚组分析，基线患者240例，24周患者186例9。

研究显示，由基础-餐时胰岛素方案转为门冬胰岛素30 BID治疗，可长期延续控糖效果且安全性及患者生活质量更佳。（图4）

图4 由基础-餐时方案转换为诺和锐® 30

总结：

基础-餐时胰岛素与预混胰岛素都是重要的控糖手段，二者各有所长。预混胰岛素使用极其广泛，临床经验丰富，与基础-餐时方案HbA1c降幅相当，低血糖风险相当，但将基础与餐时合二为一，一种胰岛素、一支注射笔，使用简单便利，差错发生更少，依从性更高，节省医疗成本，为胰岛素治疗有效安全与治疗体验的平衡之选。

参考文献：

1.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2021,13（4）:315-409.

2.余学锋.住院高血糖管理中基础-餐时胰岛素治疗方案的应用.中国糖尿病杂志,2014,22(09):859-861.

3.Vora J,et al.Diabetes Obes Metab.2015 Dec;17(12):1133-41.

4.Giugliano D,et al.Endocrine.2016 Mar;51(3):417-28.

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7.Wu T,et al.Diabetes Ther.2015;6(3):273-87.

8.Vora J,et al.Diabetes Obes Metab.2015;17(12):1133-41.

9.Dieuzeide G,et al.Prim Care Diabetes 2014;8(2):111-117.