预混人胰岛素转换为预混胰岛素类似物病例分享

一、病历资料

患者男性，84岁，退休。因“口渴多饮多尿消瘦34年，间断双下肢水肿17年，头晕2个月”入院。患者34年前无明显诱因出现口渴、多饮、多尿、消瘦等症状，就诊于“深圳某医院”，查静脉空腹血糖及餐后2h血糖均升高（具体数值患者记忆不清），诊断为“2型糖尿病”，多年来曾应用“消渴丸”、“二甲双胍”、“拜唐苹”等口服降糖药物，自诉起初可控制血糖，后血糖控制不佳； 17年前患者开始出现双下肢水肿，于我院行肾彩超、肾功能等检查提示：左肾萎缩、肾功能不全，故改为胰岛素治疗，曾应用“优泌林70/30”、“诺和灵^®50R”治疗，根据病情不断调整，目前应用诺和灵^®30R早31u，晚20u餐前30min皮下注射，近日自测指尖空腹血糖7-9mmol/L，餐后血糖10-12mmol/L；2个月来患者频繁出现头晕，伴乏力，无神志不清，无恶心呕吐，无心慌大汗等症状，现为求进一步诊治入我科。患者现食欲欠佳，睡眠尚可，二便基本正常。

既往史：高血压病史20余年，最高200/80mmHg,现服用非洛地平早5mg下午2.5mg口服降压，血压波动在140-160/70-80mmHg左右；17年前发现左肾萎缩，肾功能不全，现服用开同、海昆肾喜、百令胶囊治疗；否认冠心病史；否认肝炎、结核病病史；否认输血外伤史。

个人史：否认烟酒等不良嗜好，因工作关系有化学药品接触史。

家族史：妹妹患糖尿病，父亲患高血压，否认其余家族遗传病史。

查体：身高 1.70m，体重 60kg，BMI 20.76kg/㎡，血压158/75mmHg，神清语明，眼睑无浮肿，结膜无苍白，浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音清，听诊未闻及干湿啰音，心界不大，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹软，无压痛，肝脾肋下未触及，双下肢轻度水肿，病理性反射未引出。

辅助检查：空腹血糖 5.27mmol/L，空腹C肽 1.06ng/mL，糖化血红蛋白 7.4%；尿常规示尿蛋白（+），尿微量白蛋白/尿肌酐＞300mg/g；血肌酐 239.5μmol/L，eGFR 20.58mL/(min·1.73㎡)；血脂检测示总胆固醇 3.84mmol/L，甘油三酯 0.61mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇 1.30mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇 2.11mmol/L；心电图示窦性心律、完全性右束支传导阻滞；眼底检查诊断为糖尿病视网膜病变II期、黄斑病变；肌电图：周围神经病变，感觉及运动神经均受累；泌尿系超声示：左肾大小约7.8x4.4x3.9cm，皮髓质界限欠清晰，右肾大小约9.5x5.1x5.0cm，皮髓质界限尚清晰，集合系统未见分离；颈动脉超声示：双侧颈动脉内中膜增厚伴斑块（多发）；下肢动脉超声：双下肢动脉硬化伴斑块形成。入院时测午餐前指尖血糖 4.2mmol/L，无低血糖症状。

诊断：2型糖尿病，糖尿病合并慢性肾脏病（CKD 4期），糖尿病视网膜病变II期，糖尿病周围神经病变，高血压3级 极高危，颈动脉硬化伴斑块形成，下肢动脉硬化伴斑块形成。

二、诊治经过

患者入院后对其整体病情进行评估，设定综合管理包括血糖控制的目标，根据目标选择治疗方案。该患者高龄，糖尿病病程长，合并慢性肾脏病（CKD 4期）、视网膜病变、高血压，ASCVD高危风险，对低血糖等不良反应的耐受性低，根据《中国老年糖尿病诊疗指南》^[1]评估患者健康等级为中等（Group 2），设定血糖控制目标为：空腹及餐前血糖 5.6-8.3mmol/L，睡前血糖 8.3-10mmol/L，糖化血红蛋白 7.5-8.0%。在治疗药物的选择上，因患者存在慢性肾脏病（CKD 4期），宜采用胰岛素治疗，口服药物需选择不经肾脏排泄的口服降糖药物^[2]。患者入院当日早餐前已应用诺和灵^®30R，测得午餐前血糖4.2mmol/L，午餐后2h血糖 6.1mmol/L，结合患者近期头晕等症状，不除外平时有未监测到的无症状低血糖情况，应减少胰岛素用量；患者高龄、近期食欲欠佳、不除外低血糖，胰岛素种类的选择上考虑应用预混胰岛素类似物，这样既不对原有降糖方案进行大幅度调整，又能满足临床治疗的需要。因此，我们予患者选择诺和锐^®30日二次皮下注射，起始剂量设定为早20u、晚14u餐前皮下注射，后根据患者血糖情况，联用利格列汀 5mg/d口服。予非洛地平降压，阿托伐他汀钙调脂稳定斑块，羟苯磺酸钙改善微循环，木丹颗粒、硫辛酸营养神经，海昆肾喜降肌酐，百令胶囊防止肾脏纤维化。住院期间血糖监测结果见表1。

三、案例点评

近些年来，随着生活方式的改变，我国糖尿病患病率逐年升高，根据2015至2017年流行病学调查显示，我国18岁及以上人群糖尿病患病率已达到11.2%，其中2型糖尿病患者占比90%以上^[3]。所以，2型糖尿病患者的血糖管理、并发症防治及预后改善，对于医疗工作者是很大的挑战。近十几年来，降糖药物的研发势如破竹，我们有了更多更有力的“武器”去对抗糖尿病，但同时我们也容易走入“喜新厌旧”的误区，一味的为患者选择新药治疗，或者面临太多的选择时，莫衷一是。随着国内外2型糖尿病的研究取得了重大进展，获得了更多关于糖尿病及其慢性并发症预防、诊断、监测及治疗的循证医学新证据，中华医学会发布了许多指南、共识、专家指导意见等，于指导和帮助临床医师对2型糖尿病患者进行规范化综合管理，改善中国2型糖尿病患者的临床结局。研读这些指南、共识，我们会发现，对于2型糖尿病的管理，虽然各指南等在细节上略有出入，但万变不离其宗：个体化原则——控制目标个体化，治疗方案个体化。本病例胰岛素优化方案的选择和临床效果给予我们深刻的启发。

本案例中，在方案调整前，医生预先根据指南、共识等推荐，为患者制定了个体化的降糖目标，然后根据目标选择合理的治疗方案，这是一种“Treat-to-Target”治疗理念，有了清晰的目标设定，在干预过程中及时、动态的调整治疗方案，使患者达到良好的血糖控制。

该患者老年，糖尿病病程长，已出现多种糖尿病慢性并发症及伴发病，肾功能不全的存在使患者在降糖药物的选择上受到了一定的限制，需要以胰岛素治疗为主；该患者对低血糖的耐受性低，可能已存在不被感知/未确证的低血糖事件，且近期食欲减退，注射胰岛素后等待30min进餐往往导致患者丧失对进食的期待、减少进食量，所以调整胰岛素治疗方案势在必行。诺和灵^®30R是预混人胰岛素，其中的短效胰岛素组分起效时间0.5~1h，作用时间可持续6~8h，在用药的灵活性及低血糖风险方面存在不利因素。如调整降糖方案，可能的选择包括：基础胰岛素+口服降糖药物；基础胰岛素+餐时胰岛素多次注射；基础胰岛素+GLP1受体激动剂；预混胰岛素类似物。方案中，口服降糖药物，包括新型口服降糖药物的选择受到肾功能限制，预计难以达到计划血糖控制目标；方案，每日＞2次胰岛素注射，增加注射次数，违背患者医院，可能导致依从性下降从而达不到预计降糖效果；方案，患者近期食欲欠佳，GLP‑1 受体激动剂主要的不良反应为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应，且有延缓胃排空的作用，有诱发或加重老年糖尿病患者营养不良、肌少症以及衰弱的可能^[1]；方案，应用预混胰岛素类似物，在原治疗方案的基础上，不增加注射次数，减少低血糖风险，不增加经济负担，在此基础上，联用不经过肾脏排泄的利格列汀，可以使餐后血糖得到更好的控制，且减小血糖波动。诺和锐^®30是该病例合理的胰岛素优化方案，注射后可立即进食，避免因等待过长导致食欲下降进食减少；门冬胰岛素组分起效迅速，作用持续时间约3~5h，减少餐前低血糖风险；由既往研究可知，与预混人胰岛素治疗相比，诺和锐^®30可以使HbA1c较基线下降幅度更大，HbA1c达标了更改，且发生低血糖风险更低^[4]。

纸上来得终觉浅，绝知此事要躬行；实践是检验真理的唯一标准。依托指南、共识，但不照本宣科，从患者实际情况出发，回归临床，量体裁衣，为患者制定个体化的治疗方案，是我们每一位医学工作者的追求,道阻且长，行则将至。

参考文献：

[1].国家老年医学中心, 中华医学会老年医学分会, 中国老年保健协会糖尿病专业委员会. 中国老年糖尿病诊疗指南（2021年版）. 中华老年医学杂志 2021,40(1):1-33.

[2].中国医师学会内分泌代谢科医师分会. 2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识(2019年更新版). 中华内分泌代谢杂志 2019,35(6):447-454.

[3].中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）. 中华糖尿病杂志 2021,13(4):315-409.

[4].张雪莲 崔玲, 罗斌, 等. 门冬胰岛素30与预混人胰岛素治疗中国2型糖尿病患者的Meta分析. 中国糖尿病杂志 2018,26(9):723-732.