餐后血糖新近研究及临床意义

血糖波动（Glucose Variability，GV，又称血糖变异）是指血糖水平在其峰值和低谷之间变化的不稳定状态，包括日内血糖波动和日间血糖波动^[1]。餐后血糖（Postprandial Plasma Glucose, PPG）升高和低血糖共同构成日内血糖波动，其中餐后高血糖是日内血糖波动的最主要原因^[2]。

传统血糖管理模式中评价长期降糖疗效的金标准是糖化血红蛋白（Hemoglobin A1C，HbA_1c）^[3][4][5]，但是HbA_1c反映既往2~3个月的平均血糖水平，难以反映血糖波动及低血糖信息^[6][7]，而后者被认为是血糖管理的另一维度^[8][9][10]。2020ADA糖尿病流行病学杰出贡献奖获得者 Kelly West提出，自我血糖监测或CGM可与 HbA_1c协同应用、相互补充，在临床中联合使用评估血糖控制情况^[11]。控制餐后血糖对HbA_1c达标和减少血糖波动非常重要。

餐后血糖：多维度血糖管理的链接点

餐后血糖通过多重机制驱动糖尿病并发症的发生及进展。首先，餐后血糖峰值明显升高，糖毒性增加，促进氧化应激和炎症反应，导致血管内皮功能障碍，血管反应性增加，增加大血管和微血管病变发生风险。其次，餐后高血糖还可增加血小板反应性，启动血栓形成机制。再次，餐后高血糖减少心肌血容量和心肌血流，还可增加颈动脉内-中膜厚度，并可能最终导致大血管和微血管病变发生 ^[12]。

Whitehall II系列最新研究显示，餐后血糖恢复正常有利于改善糖尿病前期患者心血管事件/死亡风险^[13]。中国心脏代谢疾病及肿瘤队列研究（China Cardiometabolic Disease and Cancer Cohort Study，4C）研究数据显示，餐后2小时血糖（2h-PPG）对糖尿病前期发生风险的预测价值显著高于空腹血糖（Fasting Plasma Glucose, FPG）和HbA_1c，其对中国人群的疾病和全因死亡的预测价值更高。校正FPG、 HbA_1c和2h-PPG的相互影响后，研究者发现仅2h-PPG仍然与中国人群心血管疾病（Cardio Vascular Disease, CVD) 、癌症和全因死亡呈显著正相关性，2h-PPG > 11.1mmol/L的时候使其分别升高30%、62%、58%（图1）^[14]。2010年中国慢性病和危险因素监测（CCDRF）项目的研究结果显示，2h-PPG增幅＞4 mmol/L时糖尿病患者的全因死亡风险至少增加1倍。该项目共纳入10,388例成年糖尿病确诊患者，分为四组（2h-PPG≤FPG，PPG增幅 0～4、4～10和＞10 mmoL/L），旨在确定一个可预测中国糖尿病患者全因死亡风险的实用性指标^[15]。一项观察性研究显示，餐后血糖高者24小时血糖波动更为明显，而控制餐后血糖可减少血糖波动，并有助于促进HbA_1c获得进一步控制^[16]。

图1  2h-PPG对中国人群的疾病和全因死亡的预测价值更高

东西方饮食差异及中国患者餐后血糖控制不理想

March研究证实，中国2型糖尿病患者以碳水化合物摄入为主，其供能比超65%^[17]。对比国外数据可发现，中国患者饮食结构中蛋白质和脂肪占比低于西方人群^[18]。同时，中国居民饮食结构中最常见的碳水化合物（如富强粉馒头、精米饭）的升糖指数＞80%，是导致血糖升高的一个最重要来源（图2）^[19]。因此，餐后血糖控制在中国患者中更为重要。

图2  中国2型糖尿病患者饮食特点

美国回顾性研究^[20]和西班牙多中心观察性研究^[21]均显示，对于基础胰岛素治疗效果不佳的患者，早餐和晚餐后的高血糖是主要问题。数据显示中国糖尿病患者在疾病各阶段都具有餐后血糖控制的问题。2010年发表的一项流行病调查显示，超过80%的中国新诊断的2型糖尿病患者以餐后血糖升高为主（男性80%，女性85%）^[22]。2018年发表在《糖尿病代谢杂志》的一项研究指出，多种口服降糖药物控制不佳的患者中，东亚人群三餐后血糖增幅均显著高于白种人^[23]。2018年的一项回顾性汇总分析纳入21项临床试验结论与上述研究一致，即中国患者的餐后血糖增幅更大，餐后血糖控制更差^[24]。

早期血糖控制可避免不良记忆效应并有助于HbA_1c达标

2019年糖尿病和增龄研究观察了34,737例存活10年以上的新诊断患者，结果显示，早期良好的血糖控制会带来远期获益，即具有良性代谢记忆效应^[25]。2019年 Diabetes Care研究结果也显示，早期且平稳地控制血糖，可以避免不良记忆效应，降低患者并发症风险^[23]。

一篇汇总了PubMed、Scopus及Google Scholar数据库中关于糖尿病治疗方案调整时机与血糖控制关系共8篇研究，对于口服药治疗的传统阶梯式方案及早期严格治疗方案下的平均HbA_1c进行了综述，提示早期严格治疗能够长期且平稳地控制患者HbA_1c水平达标^[24]。

口服降糖药物对于降低HbA_1c和PPG的降低有限，适时起始胰岛素治疗

一项纳入2000—2017年发表的68项研究的荟萃分析（n=36,746）显示，二甲双胍失效的2型糖尿病患者加用其他口服降糖药，其降低HbA_1c和PPG的效果有限^[25]。另一项纳入40项随机研究的回顾性汇总分析（n=15,182）显示，在二联OADs治疗基础上加用第三种口服药，HbA_1c降低幅度同样有限^[26]。同时，当基础胰岛素联合二甲双胍和/或磺脲类药物治疗后血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者，继续联用新型口服药（此处为SGLT-2i），联用组中基线HbA_1c≥7.0%的患者在第18周、78周时，HbA_1c＞7.0%达标率不足两成^[27]。

因此，《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》（简称指南）指出，一种口服药疗效不佳后，预混胰岛素类似物或基础胰岛素每日1～2次注射均可作为胰岛素起始治疗的选择，目前常用的方案主要有预混胰岛素BID/QD或基础胰岛素QD^[28][29]。2020 CDS/CSE中国专家共识指出，在多种单药治疗方案中，胰岛素降低HbA_1c幅度最大，当前胰岛素仍是降低HbA_1c和餐后血糖最有效的药物^[33][34][35]。

起始预混胰岛素治疗，更好控制PPG增幅与HbA_1c

预混胰岛素类似物能够同时补充基础和餐时胰岛素，模拟早相分泌，符合生理性胰岛素分泌^[36][37][38]。一项纳入5项RCT研究的荟萃分析（n=1,758）显示，口服降糖药失效后起始门冬胰岛素30，相比于起始甘精胰岛素治疗，餐后血糖增幅控制更优，空腹血糖水平控制相似^[39]。

INITIATE研究^[40]和4T研究^[41]均显示，口服降糖药物控制不佳，基线HbA_1c＞8.5%的患者起始预混胰岛素治疗，可以获得基础胰岛素更显著的HbA_1c下降，且低血糖风险低。2014年Meta分析显示，起始预混胰岛素类似物能够有效控制空腹与餐后血糖增幅，其中，餐后血糖增幅控制相对甘精胰岛素其疗效更优^[42]。

所以，2015年《预混胰岛素类似物在2型糖尿病患者起始、强化和转换的实践指南》指出，PPG相较于餐前血糖的增幅＞3 mmol/L时，推荐起始预混胰岛素治疗^[43]。一项纳入2999例、随访4年的真实世界研究也证实，起始预混胰岛素治疗患者PPG较餐前血糖的增幅比起始基础胰岛素患者的增幅更大（3.5mmol/L vs 1.9mmol/L）^[44]。

总结

血糖波动是血糖管理的新维度。餐后高血糖是日内血糖波动的最主要原因，控制餐后血糖对HbA_1c达标和减少血糖波动非常重要。中国2型糖尿病患者餐后血糖控制差，胰岛素仍是降低餐后血糖和HbA_1c最有效的药物。预混胰岛素及预混胰岛素类似物同时补充基础和餐时胰岛素，符合生理性胰岛素分泌，有效平衡疗效和安全性。

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