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从临床逻辑思维角度分析:基础胰岛素治疗不能有效控制餐后血糖时后续优化治疗方案的选择

2020-07-24 10:37
来源:   作者:胡晓东 吕朝晖(中国人民解放军总医院)

2型糖尿病患者随着病情的进展,无论是空腹血糖还是餐后血糖都逐渐升高。从减少并发症、延长患者寿命的角度来讲,当疾病进展到一定阶段,必须用胰岛素治疗。

当一个用基础胰岛素治疗了6~12个月的2型糖尿病患者来到您的诊室时,经过常规问诊后,您首先想到是什么呢?一定是患者血糖控制得如何?那您会给患者做哪些生化检查来评估血糖控制情况呢?空腹血糖(FPG)、早餐后两小时血糖、晚餐后2小时血糖,糖化血红蛋白(HbA1c)?临床思维是疾病诊断过程中最为重要和活跃的实践活动。

为什么要查餐后血糖?

研究显示:2型糖尿病患者起始基础胰岛素治疗6-12个月,HbA1c>7%患者超过70% ,早、晚餐后血糖增高是主要原因

基础胰岛素治疗一段时间后,治疗效果不理想的患者占比颇高。真实世界研究显示,基础胰岛素治疗6-12个月后,超过70%以上的患者糖化血红蛋白(HbA1c)>7%(图1);即使空腹血糖达标,HbA1c不达标的患者仍占58%(图2)[1],其主要原因是餐后血糖普遍控制不佳,有90%以上的患者至少经历了依次餐后高血糖(图3)[2]。美国回顾性研究显示:基础胰岛素+OADs(口服降糖药物)治疗不达标患者,早餐后血糖增幅最大,晚餐后血糖峰值最高(图4)[3]。

图1



图2

洛杉机斯纳医疗中心进行的一项回顾性分析纳入11项 RCTs共计3,083例T2DM患者(接受甘精胰岛素或NPH治疗24周 )以及1,612,343例门诊患者的电子病历(EMR),旨在比较在RCTs与真实世界中,接受基础胰岛素治疗后患者HbA1c达标情况。


图3

来自西班牙的一项前瞻性、多中心、观察性研究,纳入98例接受基础胰岛素联合1-3种OADs(口服降糖药物)(二甲双胍、磺脲类,或DPP4i)治疗1年以上且在最近2个月内以稳定剂量治疗的T2DM患者,研究包括一次基础访视(第0天)和最后一次访视(+14天)。旨在评估在FPG<7.2mmol/L而HbA1c>7%的患者中餐后高血糖的流行情况。


图4

一项汇总分析,纳入6项来自美国、加拿大、德国和其他欧洲国家的494例经甘精胰岛素±OADs治疗24周血糖控制不佳的(HbA1c≥7%,FPG>11.1mmol/L)的T2DM患者。

以上研究分析,评估用基础胰岛素治疗的患者血糖控制情况,如果仅仅用空腹血糖评估,有58%患者血糖控制良好。然而真实世界中,检测了餐后2小时血糖和糖化血红蛋白,竟然70%以上的患者血糖控制不佳。也就是说,在您的门诊中,用基础胰岛素治疗的患者十有七八,血糖控制不达标。

餐后血糖增高预示着哪些病理表现和临床预测价值呢?

研究显示:餐后血糖波动与患者胰岛β细胞功能恶化密切相关[4]。

日本一项回顾性分析指出:在2型糖尿病(T2DM)患者中餐后C肽指数与糖化白蛋白/糖化血红蛋白(GA/HbA1c)比呈负相关,提示较差的β细胞功能与较大的餐后血糖波动相关,进一步增加了糖尿病治疗难度。

中国心脏代谢疾病及肿瘤队列(4C)研究提示,糖尿病患者的餐后2小时血糖≥11.1mmo/L对于<7.8mmol/L,会使心脑血管疾病、癌症和全因死亡的风险分别升高30%、62%、58%,具有预测价值(图5)[5]。


图5

4C研究是一项基于中国人群的前瞻性队列研究,共纳入2011-2012年从全国20个社区入选的193,846例≥40岁受试者,基线时收集FPG、OGTT 2h血糖、HbA1c、病史、体格检查等数据。2014至2016年随访1次,共随访5年(平均3.8年),使用COX回归模型评价基线FPG、2h PPG(餐后2小时血糖)、HbA1c及其组合与糖尿病、心血管疾病、癌症和全因死亡的关系。*P<0.001

由此可见,2型糖尿病患者起始基础胰岛素治疗后,需定期监测早、晚餐后2小时血糖与糖化血红蛋白。评估后,不能有效控制餐后血糖时,后续优化治疗方案的选择至关重要。

胰岛素自1921年诞生之日起,就扮演了重要角色。接近百年的时间里,根据分子结构、注射时间、药物作用时长等衍生出多种胰岛素剂型。

如何选择兼顾疗效、安全与经济的优化方案呢?

在诸多优化方案的探索中,门冬胰岛素30 BID优势明显。

临床实践中,为解决上述难题临床医生们进行了很多优化方案的探索。保险数据显示,在所有基础胰岛素治疗6个月后血糖控制不佳的患者中,64.6%进行了降糖方案调整6,常见方式如加用新型口服降糖药、增加餐时胰岛素、转换为预混胰岛素等。

研究显示基础胰岛素+传统口服药治疗控制不佳的患者,加用新型口服药DPP4i(二肽基肽酶4抑制剂)或者SGLT2i(钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂)后血糖改善程度有限,未能减少基础胰岛素使用剂量。选择继续添加餐时胰岛素的方式时,因两种不同胰岛素制剂、不同注射装置交替使用,患者容易错打、漏打,导致药物意外过量,影响患者的血糖控制与依从性[7]、[8]、[9]、[10]、[11]。

门冬胰岛素30 BID可同时补充基础和餐时胰岛素成分,与基础胰岛素相比,能更好地模拟生理性胰岛素分泌[12]。

A1chieve中国亚组研究和中国4200研究13均显示,基础胰岛素控制不佳,转为门冬胰岛素30 BID治疗后,糖化血红蛋白,空腹血糖,早、晚餐后血糖较基线明显下降(图6、图7)。门冬胰岛素30 BID还表现出较好的安全性,总体低血糖风险显著下降,未见严重低血糖发生。


图6


图7

一项国际多中心、随机、开放标签、平行对照、治疗达标试验,纳入417例T2DM患者,随机分配至门冬胰岛素 30 BID组进行为期24治疗,研究旨在在基础胰岛素控制不佳的T2DM患者中比较门冬胰岛素30 BID的有效性与安全性。

在药物经济学角度,李洪超等人发表在《中国新药杂志》上的文章使用了BIAsp 1960研究数据,分析指出使用基础胰岛素控制不佳的患者优化为门冬胰岛素30 BID后,降糖药物年成本可以节约35.9%,长期总医疗成本(药品成本、疾病管理成本、并发症治疗成本总和)节约16.4%[14]。

在诸多优化方案中,门冬胰岛素30 BID方案既能很好控制患者的餐后血糖,又表现良好的安全性,与其他调整方案比较更经济,故而成为临床医生的重要优化方案的选择。

在临床中如何把握转换治疗方案的时机和具体转换方法呢?

优化治疗的时机至关重要,出现3种情况即可“优化”

转换时机:患者使用基础胰岛素治疗6个月后,空腹血糖达标但餐后血糖或HbA1c仍高于目标值,或餐后血糖增幅≥3mmol/L,或基础胰岛素日剂量超过0.4~0.6U/kg.d时,可以优化为门冬胰岛素30 BID方案。

转换方法:将全天基础胰岛素剂量等剂量1:1转换为预混胰岛素,按照1:1的比例分配到早、晚餐前注射,再根据患者测定的空腹和晚餐前血糖分别调整餐前用量,即根据空腹血糖调整晚餐前注射剂量,根据晚餐前血糖调整早餐前注射剂量。转换初期需要每3~5天调整1次,每次调整的剂量为1~4 U15、16、17、18、19。直至血糖达标(中国2型糖尿病防治指南2017理想血糖控制目标,空腹血糖4.4~7.0mmol/L,糖化血红蛋白<7.0%,餐后血糖<10.0mmol/L)。



参考文献:

1. Blonde L, et al. Diabetes Spectr. 2019 May;32(2):93-103.

2. Francisco J. Tinahones,et al. Diabetol Metab Syndr. 2019 Jul 24;11:59.

3. Shaefer C,et al.Diabetes Metab Res Rev. 2015 Mar;31(3):269-79.

4. Yoshifumi Saisho, et al. Diabetology International, 2011, 2(3):146-153.

5. Lu J,et al.Diabetes Care. 2019 Aug;42(8):1539-1548.

6. Erin K. Buysman,et al.Endocrinol Diabetes Metab. 2018 Jul; 1(3): e00019.

7. Reid T, et al. Int J Clin Pract. 2016 Jan;70(1):56-65.

8. Vora J, et al. Diabetes Obes Metab. 2015 Dec;17(12):1133-41.

9. J. Rosenstock,et al.Diabetes Obes Metab. 2015 Oct; 17(10): 936–948.

10. 杨松, 等. 中国糖尿病杂志, 2015, 23(3);237-240.;

11. Kwon CS, et al. BMC Health Serv Res. 2018 Feb 1;18(1):78.

12. Luzio et al. Diabetologia 2006 Jun;49(6):1163-8.  

13. Yang W,et al. Diabetes Res Clin Pract. 2019 Mar 11;150:158-166.

14. 李洪超 等.中国新药杂志.2011,20(21):2163-2170.

15. 中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志. 2018;10(1):4-67.

16. Unnikrishnan, et al. Int J Clin Pract, 2009; 63: 1571–1577.

17. Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260-5.

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