2型糖尿病患者β细胞保护核心策略：促重塑 & 减负荷

编者按：当考虑到自然和自然系统的需求时，“守护绿水青山”的可持续发展理念是绿色发展观的核心；当考虑到糖尿病和糖尿病治疗的管理目标时，“β细胞功能保护”是实现疾病缓解、资源可持续利用的重要基础。聚焦β细胞保护，应注重其他资源再生，即逆转β细胞去分化（促重塑）？还是遵循节约现有资源，减轻残余β细胞负担（减负荷）的策略？

一、促重塑：逆转β细胞去分化，促进“沉默”β细胞功能的恢复

　　胰岛β细胞功能受损和胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的关键因素。过去，人们认为β细胞衰竭的主要原因来自于无法恢复且不可逆的细胞凋亡过程，但2017年ADA班廷奖得主Domenico Accili教授公布颠覆性发现：“去分化”可能是糖尿病个体β细胞功能减退的新机制。他认为高血糖并不会杀死β细胞，只是让其“保持沉默”，这些“沉默”的β细胞很可能“苏醒”和再分化，恢复其正常的生物活性¹（图1）。

　　图1. T2DM进展中，β细胞去分化，转化为内分泌前体细胞或其他类型细胞

　　逆转去分化、改善胰岛β细胞的主要干预措施^2,3,4包括：1）胰岛素强化治疗。糖尿病小鼠进行胰岛素强化治疗，可恢复有分泌功能的胰岛β细胞数量；细胞谱系示踪分析显示，胰岛素治疗带来的高血糖缓解，可以使发生了去分化的胰岛β细胞再次分化为成熟且具有分泌功能的β细胞。2）胃旁路手术。糖尿病大鼠进行胃旁路术，可恢复胰岛β细胞成熟分化特征性标志物的表达，改善β细胞的胰岛素分泌功能；3）其他治疗，比如GLP-1受体激动剂、IL-1β拮抗剂、GLP1 /雌激素靶向组合药物治疗等，在基础研究中展现出实现β细胞再分化的潜力；其他分子层面的方向还包括减少FoxO1活性缺失的过程可降低胰岛β细胞衰竭程度，通过基因治疗改善胰岛β细胞特征性转录因子表达等。

二、减负荷：减轻残余β细胞负荷，避免以增加内源性胰岛素分泌为代价

　　正常情况下，胰岛β细胞葡萄糖反应性胰岛素分泌，代谢需求改变，β细胞快速响应增加胰岛素分泌，加重β细胞负担⁵。胰岛素分泌无法满足代谢需求时，胰岛β细胞通过增殖代偿，如血糖进一步升高，胰岛β细胞受到持续性的糖毒性影响。因此可以看到，糖尿病状态下胰岛素释放信号通路发生障碍，胰岛素分泌受损^6,7（图2）。

　　图2. 糖尿病状态下胰岛素释放信号通路障碍，胰岛素分泌受损

　　针对这一病理变化，常见的处理方式是延缓β细胞衰竭和模拟早相分泌，即“促泌”和“补充”。1）胰岛素促泌剂基于刺激胰岛素分泌机制改善早相分泌，包括磺脲类、肠促胰素等⁸，但由于对本就“负荷沉重”的β细胞进行持续刺激，反而可能加速β细胞衰竭。研究显示，磺脲类药物使胰岛β细胞凋亡增加了近3倍⁹。2）补充外源性胰岛素可一定程度改善β细胞胰岛素分泌受损情况，使β细胞充分休息，但仅能通过RP胰岛素囊泡转换作用于早相胰岛素分泌，不能完全为早相胰岛素分泌赋能^6,7。

三、促重塑 or 减负荷？把握不同阶段主要矛盾，择时机早期干预

　　在决定干预策略之前，首先应明确不同疾病阶段的主要矛盾。新诊断患者胰腺中尚留存一定数量的胰岛β细胞，其中多数是静息或处于去分化状态非功能性的胰岛β细胞，并不分泌胰岛素。通过某些干预可以使其恢复合成并分泌胰岛素，通常把这些胰岛β细胞理解为"休眠的胰岛β细胞"。但随着糖尿病病程进展，胰岛β细胞功能受损，（新诊病程5年内的T2DM患者中高胰岛素血症占50%），导致T2DM不可逆转。¹⁰

　　可见保护β细胞功能应把握时机，尽早干预：

1. β细胞未到达数量减少、凋亡状态前，应解除高糖毒性，逆转去分化恢复胰岛素分泌，促进其他资源再生；

2. 2）早期干预减少代谢需求，应减少对β细胞负荷，减少内源性胰岛素分泌，实现节约现有资源。

　　不同病阶段的β细胞功能状态不同，临床研究中常用的β细胞功能评估指标¹¹包括HOMA-β等（图3），根据指标综合量化评估β细胞功能、准确判断是干预之前的关键步骤。

　　图3. 临床研究中常用的β细胞功能评估指标及意义

四、促重塑 or 减负荷？立足国人特点早期全面干预，择优而后选

　　根据β细胞功能的评估及可选的治疗方法，什么样的人群适合“促重塑”，什么人群适合“减负荷”？改善β细胞的干预措施包括药物、手术/移植、靶向基因调控等。综合多项研究^12-19显示，新诊患者早期胰岛素治疗较其他方案更好改善β细胞功能，多数降糖药单药或联合短期治疗改善β细胞，缺乏长期治疗数据，孰优孰劣目前尚无定论。（图4）

　　图4. 降糖药物治疗改善β细胞的证据

　　东西方人群T2DM患病风险及机制存在差异，中国糖尿病患者究竟如何择优？2020年发表的一项中国人群β细胞功能分析、横断面研究²⁰或可解惑。

　　该研究纳入4792名从南京、成都、太原、洛阳4个城市的4所大学附属医院糖尿病专科招募的成年T2DM患者，利用电子病历收集参与者数据，并根据糖尿病病程（病程每间隔1年）的不同将参与者分为了21个组（＜1年、1-2年、2-3年......＞20年），利用HOMA 2模型[β细胞功能（HOMA-2β）和胰岛素抵抗（HOMA-2IR）]评估不同病程组参与者的β细胞功能，评价β细胞功能的年下降情况；利用多元线性回归模型评估可能会对β细胞功能的变化造成影响的因素。

图5. 中国人群β细胞功能分析研究-研究结果（β细胞恶化/改善影响因素）

　　结果显示，1）基线时，我国患者血糖水平较高（HbA_1c＞9%）；传统药物（二甲双胍、胰岛素）使用比例更高，新型药物使用比例较低；2）随糖尿病病程延长，β细胞功能和HbA_1c水平均逐渐恶化；3）进一步分析发现，HbA_1c不达标显著增加β细胞功能恶化风险，降糖药物中二甲双胍与胰岛素显著改善β细胞功能（图5）。

　　对于国人而言，促重塑、减负荷仍是β细胞功能保护的核心，应立足特点、兼顾基础和餐时的早期全面干预。

五、总结

　　2型糖尿病患者β细胞保护核心策略包括“促重塑”、“减负荷”，二者是分别针对促进其他资源再生、节约现有资源的“可持续管理”策略，对于不同病程患者的主要矛盾各有优劣，对于中国患者而言，应遵循以下原则：

• 把握时机——尽早强化治疗；

• 准确判断——综合量化评估β细胞功能；

• 择优而选——有明获益干预手段；

• 立足国人——早期干预，兼顾基础+餐时。

参考文献：

1. 内容出自Accili教授77thADA大会报告

2. Remedi MS, Emfinger C. Diabetes Obes Metab. 2016 Sep;18 Suppl 1:110-6.

3. 谭明红 魏平. 中国糖尿病杂志. 2017. 25(1):88-90.

4. Nat Metab . 2020 Feb;2(2):192-209.

5. Mol Metab. 2017 Sep; 6(9): 958–973.

6. Curr Diabetes Rev. 2013 Jan 1; 9(1): 25–53.

7. Seino S, et al., J Clin Invest. 2011, 121(6):2118-25.

8. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2010;86(6):563-77.

9. Maedler, K., et al.The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 90(1):501e506.

10. 《缓解2型糖尿病中国专家共识》编写专家委员会. 中国全科医学, 2021, 24(32) : 4037-4048,F01.

11. 贾伟平, 等. 从基础到临床对胰岛β功能的评估. 中华内分泌代谢杂志 2005,21(4):4a1-4a2.

12. Weng J, et al. Lancet. 2008 May 24;371(9626):1753-60.

13. Chon S, et al. Diabetes Obes Metab. 2018 May;20(5):1121-1130.

14. Wen Xu, ET AL. Journal of Internal Medicine. 2015; 277(1): 137-50.

15. K Stenlf, etal. Diabetes Obes Metab . 2013 Apr;15(4):372-82.  

16. Kahn, S.E, et al.The New England Journal of Medicine 355(23 2427e2443.

17. Zinman, B,et al.Diabetes Care 32(7):1224e1230.

18. Van Raalte, D.H.,et al.European Journal of Endocrinology 170(4):565e574.

19. Yang, T,et al.European Journal of Clinical Pharmacology 71(11):1325e1332.

20. Diabetes Metab Res Rev. 2020 Jun 8:e3364.