全球首个基础胰岛素GLP-1RA注射液的中外证据解析

      胰岛素被发现至今已100年，动物胰岛素、人胰岛素、再到胰岛素类似物，胰岛素制剂不断更新与优化，一直是糖尿病治疗的有力武器。然而，胰岛素治疗带来的体重增加及低血糖等不良反应仍令临床医生与患者担忧[1]，临床需求推动着胰岛素制剂的创新与研发。随着科技的发展与进步，开发兼具强效降糖、安全性与多方获益的降糖制剂，助力患者的优质达标成为可能。本文我们非常荣幸邀请到北京医院郭立新教授，为您解析2021年10月26日刚刚获得国家药品监督管理局（NMPA）上市批准的全球首个基础胰岛素胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）注射液——德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（IDegLira）的中外循证医学证据及临床获益。

新药的降糖疗效分析

      胰岛素治疗涉及药物选择、治疗方案、注射装置、注射技术、自我血糖监测等多个环节[2]，虽然胰岛素的研发不断推进，但目前2型糖尿病患者的血糖达标率[糖化血红蛋白(HbA1c）<7%]仍有待提高。ORBIT研究[3]提示，中国2型糖尿病患者经过基础胰岛素治疗6个月后，HbA1c<7%的患者比例仅为40.8%。

      IDegLira主要活性成分是德谷胰岛素和利拉鲁肽。其中，德谷胰岛素在皮下注射后形成多六聚体长链，通过抑制肝糖生成、抑制脂肪分解、增加葡萄糖消耗，长效、平稳控制血糖，半衰期达25个小时；利拉鲁肽作为长效GLP-1RA类似物，97%氨基酸与人GLP-1同源，以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、增加肌肉葡萄糖摄取、抑制肝脏葡萄糖生成，发挥降糖作用；同时可作用于大脑和胃肠道，抑制食欲、延缓胃排空，减少能量摄入，半衰期为13小时[4.5]。两种成分降糖机制互补，靶向作用于不同组织和器官，在制剂中及皮下注射后保持各自独立互不影响，到达靶器官后也能够各自发挥降糖作用[4，6]，控糖疗效叠加，而体重增加、低血糖、恶心等不良反应的发生减少[7]，强强联合，有望帮助改善中国患者血糖达标率。

     DUAL系列研究（DUAL I-IX）作为IDegLira全球3期临床试验，提供了IDegLira系统全面的疗效和安全性证据，分别在既往口服降糖药物、GLP-1RA治疗及基础胰岛素治疗的2型糖尿病患者人群中，评估IDegLira治疗的疗效与安全性[8-16]。

     IDegLira与甘精胰岛素U100、德谷胰岛素、利拉鲁肽、安慰剂等多种治疗方案进行头对头比较，结果显示IDegLira治疗组HbA1c降幅均较对照组更高（P<0.001，图1）[9-17]，从而证实了IDegLira降糖的有效性。尤其在DUAL VI研究[13]中，32周终点时，IDegLira治疗后降HbA1c平均幅达2.0%，HbA1c＜7%的患者比例可高达89.9%（图1），HbA1c<7%且无低血糖的患者比例达85.7%。

图1  DUAL系列研究证实，IDegLira可有效降糖，提高患者达标率

降糖之外其他获益分析

除了降糖外，IDegLira在其他方面的获益也值得关注。

• 低血糖风险低。DUAL系列研究提示，IDegLira的低血糖风险为0.16~3.5例事件/患者·年[8-16]。DUAL V研究[12]提示在甘精胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者中，与甘精胰岛素U100增加剂量相比，低血糖风险减少57%。

• 体重获益明确。DUAL研究中既往基础胰岛素治疗的患者转换为IDegLira治疗后，患者平均体重减轻[9，12，14]。

• 胃肠道不良反应低。相比于GLP-1RA，IDegLira治疗患者胃肠道不良事件发生率低，恶心发生率为0.078~0.209事件/患者·年[8，10]。

• 改善心血管风险标志物。研究[9，12，14]显示，IDegLira治疗与患者收缩压和血脂谱（总胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、游离脂肪酸等）等心血管风险标志物的改善相关。

  由此可见，IDegLira治疗有助于T2DM患者在低血糖、体重管理、胃肠道不良反应及心血管风险标志物等多方面的获益。

中国证据分析

    IDegLira在中国人群中的循证证据——DUAL I中国和DUAL II中国研究除了进一步丰富全球循证证据体系，也为中国患者群应用此新药提供了本土循证证据。

• DUAL I中国研究[18]是一项多中心、为期26周、随机、开放标签、治疗达标的3期临床研究，纳入720例二甲双胍联合或不联合另一种口服降糖药物治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者（HbA1c 7%~10%），以2:1:1随机分成IDegLira组、德谷胰岛素组和利拉鲁肽组，旨在比较其疗效和安全性，同时联合二甲双胍并停用其他口服降糖药。

• 治疗26周结果提示，与德谷胰岛素组、利拉鲁肽组相比，IDegLira组患者HbA1c降幅显著更高（-1.1% vs -1.0% vs -1.7%，P<0.0001），提示IDegLira在降糖方面较德谷胰岛素组非劣效，较利拉鲁肽组优效，且三组严重或确证低血糖发生率无显著差异。与德谷胰岛素组相比，IDegLira组患者HbA1c达标率及复合达标率[HbA1c＜7.0%且无低血糖和（或）体重增加]均显著更高（图2）。

  

  图2   与德谷胰岛素治疗组相比，IDegLira治疗组患者HbA1c达标率及复合达标率显著更高

• DUAL II中国研究[19]是一项多中心、为期26周、随机、双盲、治疗达标的3期临床研究，纳入453例基础胰岛素+二甲双胍同时联合或不联合另一种口服降糖药物治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者（HbA1c≥7.5%），以2:1随机分成IDegLira组、德谷胰岛素组，旨在比较其疗效和安全性，随机分组后停用基础胰岛素及除二甲双胍以外的口服降糖药。

• 治疗26周后结果显示，相比于德谷胰岛素治疗组，IDegLira治疗组HbA1c降幅显著更优（-1.88% vs -0.97%，P＜0.0001），且体重显著降低（-0.68 kg vs 0.4 kg，P=0.0002），严重或确证性低血糖发生率显著更低（估计率比0.53，P=0.0297），达到HbA1c＜7.0%且无低血糖和（或）体重增加的患者比例显著更高（图3），研究中没有观察到意料外的安全性事件。此结果提示，对于基础胰岛素联合口服降糖药治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者，IDegLira可能是一种有效且耐受性良好的治疗选择，低血糖风险低，兼具体重获益，有助于提高患者达标率。

图3   IDegLira治疗组患者HbA1c达标率及复合达标率均显著高于德谷胰岛素治疗组

小结

      综上所述，全新降糖药物基础胰岛素GLP-1RA注射液基于创新的机制互补，多靶点调节，有助于提高患者HbA1c达标率，同时低血糖风险低并减少了体重增加，能够助力更多2型糖尿病患者实现复合达标。在全球和中国人群的研究中证实了其疗效和安全性，对于应用口服降糖药血糖控制不佳的患者，或者基础胰岛素治疗后血糖不达标的患者，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液均能兼顾疗效与安全性。期待未来德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在中国正式应用能为更多患者带来临床获益。

参考文献

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2. 中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志. 2021;13(4);315-409.

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5.利拉鲁肽注射液说明书.

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