从低血糖感知受损看预混胰岛素类似物的优势

编者按：低血糖是糖尿病患者血糖控制的主要障碍之一，尤其是使用胰岛素治疗的患者。一次严重的医源性低血糖可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处；而反复发作性低血糖带来的累加伤害，还会对中枢神经系统造成严重损伤、导致低血糖感知受损，让患者处于更危险的处境。

一、什么是低血糖感知受损？

低血糖感知受损（IAH）是指患者对低血糖发生时的感知能力受损或下降，从而自身难以在早期发现低血糖，不能阻止血糖继续下降的一种状态[1]。

一般而言，血糖<3.9mmol/L就开始警示低血糖[2]，此时，人体可通过神经系统的感知做出反向调节[3]。但对于糖尿病患者，反复发作的低血糖会导致激活自主神经系统的脑血糖阈值下降，低血糖时自主神经症状或脑功能障碍症状减弱或消失，从而发生IAH；此时中枢系统自主调节障碍，肾上腺素分泌降低，进一步损害低血糖的正常反向调节。IAH与反复低血糖这样互相促进，形成恶性循环[4]。（图1）

图1. 低血糖自主调节与感知受损[3,4]

应注意，IAH强调的是一种持续状况，而非某一次低血糖事件，多次发生无症状低血糖患者极有可能存在IAH[1]。

二、为什么重视低血糖感知受损？

IAH是重度低血糖发生的高危因素，因此，正确认知IAH的危害、及时识别IAH高危人群并采取预见性措施可减少低血糖造成的不良影响。

目前IAH的临床评估仍以清醒状态的主观体验量表为标准，因此易被忽视[5]。但事实上，IAH在糖尿病患者中已经极为普遍（20%~77%）[6-9]，其潜在危害亦不容小觑。

哪些患者应格外警惕IAH？调查研究[10]发现，IAH发生率随病程延长、年龄增加而不断增加（P<0.001）；既往发生低血糖11以及治疗依从性差12的糖尿病患者也是IAH高危人群；且低血糖发作频次越高，IAH发生率越高、进展为重度低血糖的风险也越高[7,9]。

IAH会带来哪些危害？除了可增加1型糖尿病（T1DM）患者重度低血糖风险6~20倍[5]，IAH还与其大脑认知功能障碍相关，词语记忆测试结果显示，与低血糖感知正常者相比，IAH患者的分心回忆与延迟回忆评分显著更低（P=0.007、P=0.018）[13]；此外，IAH导致的重度低血糖进一步增加医疗成本及死亡风险[8,14]，为患者及其家属带来诸多隐患[15]。

三、低血糖感知受损患者如何制定胰岛素管理策略？

对于IAH高危或已发生IAH的糖尿病患者，尤其是在胰岛素治疗的选择上，除了降低血糖，有效减少低血糖风险也是重要考量因素。国内外大量证据表明，诺和锐® 30 在改善血糖控制、减少低血糖风险、提高依从性以及节约医疗成本方面优势明显，更适合IAH高危患者。

国外一项纳入13篇RCT的荟萃分析[16]证实，相似剂量下，诺和锐® 30相比于预混人胰岛素可以更好地控制餐后血糖且安全性更优——重度及夜间低血糖风险分别降低55%和50%，在很大程度上减少医生对于低血糖发生的顾虑和担心。中国一项纳入169篇RCT、13,682例2型糖尿病（T2DM）患者的荟萃分析[17]同样证实，与预混人胰岛素相比，诺和锐® 30显著降低HbA1c水平，且达标率更高（RR 1.09，95%CI 1.02~1.18，P＜0.05）（图2）；

图2. 中国荟萃分析HbA1c结果[17]

安全性方面，与预混人胰岛素相比，诺和锐® 30显著降低总体、夜间和重度低血糖风险分别达63%、80%和76%（P值均<0.01）（图3）；

图3. 中国荟萃分析安全性结果[17]

也正是基于以上疗效和安全性方面的优势，中国另外一项为期2年、入组24,192例胰岛素起始治疗T2DM患者的调查研究[18]显示，胰岛素类似物较人胰岛素治疗的患者依从性显著更优（P=0.036）。

那药物经济学方面如何？根据A1chieve研究中国亚组（n=1,191例）的数据[19]，采用药物经济学模型评估长期成本效果可以发现，与预混人胰岛素相比，诺和锐® 30不但提高患者预期寿命和质量调整生命年，还可节约长期医疗总成本25%——主要来自管理并发症成本的降低（图4）。

图4. 医疗成本比较19

四、总结

基于广泛人群验证，国内外权威指南/共识20-22充分肯定了预混胰岛素类似物的临床优势。2011年IDF餐后血糖管理指南[20]明确指出，相比于预混人胰岛素，预混胰岛素类似物可更好地控制餐后血糖。从低血糖感知受损（IAH）角度来看，相比于预混人胰岛素，诺和锐® 30在达到疗效与安全性俱佳的同时，还可节约更多医疗成本，是IAH高危人群的优势之选。

参考文献：

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