帕比司他治疗骨髓瘤的疗效
2015年2月23日，帕比司他被批准与硼替佐米和地塞米松联合治疗至少接受过两次疗法（包括硼替佐米和免疫调节药物）的多发性骨髓瘤患者。作为加速审批条件，要求赞助者进行一项试验来证实和描述帕比司他治疗多发性骨髓瘤的临床获益。
【支持性研究】
这项批准是根据一项双盲III期试验的结果，这项试验纳入758名复发多发性骨髓瘤患者，接受口服帕比司他或安慰剂联合硼替佐米和地塞米松。支持目前适应症疗效的数据来自预先设定的亚组分析，这一亚组包含193名（帕比司他组94名，安慰剂组99名）以前经硼替佐米和免疫调节药物治疗的患者。在这一亚组中，中位年龄为60岁（范围28-79岁），76%的患者至少接受过两种疗法。
在亚组分析中，帕比司他组和安慰剂组的中位无进展生存期分别为10.6个月（95% CI 7.6–13.8个月）和5.8个月（95% CI 4.4–7.1个月）（HR =0.52, 95% CI = 0.36–0.76）。客观缓解率为58.5% vs 41.4%,包括完全缓解率8.5% vs 2.0%和接近完全缓解率13.8% vs 7.1%.
【作用机制】
帕比司他是一种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。这种酶催化组蛋白和一些非组蛋白赖氨酸残基的乙酰基去除。抑制HDAC的酶活性导致组蛋白乙酰化作用增加，遗传学改变导致核染色质疏松和转录活化作用。在体外研究中，帕比司他导致乙酰化组蛋白和其它蛋白的累积并诱导细胞周期阻滞或一些转化细胞的细胞凋亡。帕比司他治疗可导致小鼠异体移植的乙酰化组蛋白水平增加，表现出对肿瘤细胞较高的细胞毒性。
【给药方案】
推荐帕比司他初始剂量为20mg/2天，每周3次，在每一疗程的第1,2周使用，21天为一疗程，共8个疗程。对于患有未解决严重或医学严重毒性的临床获益患者，应当考虑继续治疗额外8个疗程（共16个疗程，48周）。硼替佐米的推荐剂量为1.3 mg/m2,地塞米松的推荐剂量为20mg.第1-8疗程，21天为一疗程包括：第1,3,5天使用帕比司他；第1,4天使用硼替佐米；第1,2周的第1,2,4,5天使用地塞米松。第9-16疗程，21天为一疗程包括：第1,3,5天使用帕比司他；第1天使用硼替佐米；第1,2周的第1,2天使用地塞米松，第三周不进行治疗。
由于毒性而降低帕比司他的剂量应以5mg为单位减量；如果需要每周降低三次少于10mg的剂量，则应当中止帕比司他治疗。帕比司他标签提供了关于血小板减少症，嗜中性粒细胞减少，腹泻的帕比司他和硼替佐米剂量调整和关于贫血，恶心/呕吐的帕比司他剂量调整说明。
对于中度肝损伤的患者，帕比司他初始剂量应降低15mg,轻度肝损伤的患者应降低10mg;重度肝损伤患者应避免使用帕比司他。当与强有力的CYP3A抑制剂（比如，波西普韦，克拉霉素，考尼伐坦，茚地那韦，伊曲康唑，酮康唑和洛匹那韦-利托那韦）一起使用时，帕比司他初始剂量应降低10mg.
【安全性】
在III期试验的所有患者中，最常见的帕比司他组发生率至少高于安慰剂组5%的不良反应包括腹泻（68% vs 42%），疲劳（60% vs 42%）和恶心（36% vs 21%），最常见的3/4级不良反应包括腹泻（25% vs 8%），疲劳（25% vs 12%），呕吐（7% vs 1%）和恶心（6% vs 1%）。最常见的3/4级实验室异常包括血小板减少症（67% vs 31%），淋巴细胞减少症（53% vs 40%），嗜中性粒细胞减少症（34% vs 11%），白细胞减少症（23% vs 8%），低磷血症（20% vs 12%），贫血（18% vs 19%），低钾血（18% vs 7%）和低钠血症（13% vs 7%）。
严重不良反应发生率分别为60%和42%,帕比司他组最常见的为肺炎（18%），腹泻（11%），血小板减少症（7%），疲劳（6%）和败血症（6%）。36%的患者由于不良反应而中止帕比司他治疗，最常见原因包括腹泻，疲劳和肺炎。心电图改变--包括新的T波改变，ST波段下降--发生率为64% vs42%,心律失常发生率为12% vs 5%.由于疾病进展而死亡的发生率为7% vs 3.2%。
帕比司他携带严重腹泻和严重致命的心脏缺血性事件，严重心律失常和心电图改变的包装警示。还携带出血--包括致命和严重胃肠道和肺出血，肝中毒和胚胎-胎儿毒性的警告信息/预防措施。
监测应当包括全血细胞计数；心电图；血清电解质监测--包括钾和镁；治疗前和治疗期间的肝功能检测。治疗之前，血小板计数应当≥ 100×109/L,中性粒细胞计数应当≥ 1.5×109/L.根据需要，血小板计数低的患者应当接受输注。
全血细胞计数应当每周监测一次或更加频繁。治疗之前，QTcF应当<450毫秒；QTcF增加至≥ 480毫秒时应中断治疗，对电解质异常进行校正。如果QT延长未解决，应永久中止治疗。
在III期试验中，前8个疗程每个疗程开始前都应当进行心电图检测。治疗之前应当校正异常电解质。在III期试验中，每个疗程开始前应当进行电解质监测，在1-8疗程的第11天进行，9-16疗程开始时进行。如果观察到肝功能异常应调整帕比司他剂量。
应当告知女性关于胎儿的潜在风险，在使用帕比司他期间应避免怀孕。
